GenSight Biologics annonce le maintien de l’amélioration cliniquement significative de la vision, 4 ans après une seule injection de la thérapie génique LUMEVOQ®

Paris, France, le lundi 24 janvier 2022, 7h30 CET – GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée au développement et à la commercialisation de thérapies géniques innovantes pour les maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central, annonce aujourd’hui que des sujets atteints de Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL) traités avec LUMEVOQ^® continuent à bénéficier d’une nette amélioration de leur vision quatre ans après une seule injection de la thérapie génique. Les résultats proviennent de RESTORE (CLIN06), l’étude de suivi à long terme à laquelle les participants aux études pivotales de Phase III RESCUE¹ et REVERSE² ont été invités.

Lorsque les sujets ont intégré l’étude RESTORE, 2 ans après l’injection unique, ils présentaient déjà des améliorations cliniquement significatives par rapport au point le plus bas (le « nadir ») de leur acuité visuelle (BCVA) : +18,8 lettres ETDRS* dans les yeux traités par LUMEVOQ^® et +17,3 lettres dans les yeux non-traités (injection simulée ou sham). Quatre ans après le traitement, l’amélioration bilatérale à partir du nadir a été maintenue, les yeux traités par LUMEVOQ^® obtenant une amélioration moyenne par rapport au nadir de +22,5 lettres et les yeux sham montrant une amélioration moyenne de +20,5 lettres.

L’impact de ces résultats sur les patients est démontré par une amélioration des scores de qualité de vie (QoL) autodéclarés en Année 4 par rapport à la baseline. La qualité de vie globale moyenne a progressé de manière cliniquement significative par rapport à la baseline, portée par des améliorations cliniquement significatives des sous-scores pertinents correspondant à la santé mentale et à la capacité à mener des activités de manière autonome (par exemple, limites fonctionnelles, dépendance, activités faisant intervenir la vision de près et de loin, vision générale).

« Le suivi à 4 ans de l’étude RESTORE fournit aux patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber et à leurs familles, ainsi qu’à la communauté neuro-ophtalmologique, des données particulièrement intéressantes sur l’efficacité et l’innocuité de la thérapie intravitréenne LUMEVOQ », a commenté le Dr Robert Sergott, Directeur du service de Neuro-Ophtalmologie, Wills Eye Hospital, et Fondateur et Directeur, William H. Annesley, Jr, EyeBrain Center, Thomas Jefferson University, Philadelphie, Etats-Unis. « Comparé à l’histoire naturelle de la NOHL, les données observées sur 4 ans valident et étendent les observations à 3 ans, en confirmant que l’amélioration objective de l’acuité visuelle est soutenue et associée à une meilleure qualité de vie, sans aucun problème de sécurité à long terme. »

« Les résultats de RESTORE mettent en évidence le bénéfice thérapeutique du traitement innovant de GenSight pour la NOHL, après une seule injection : amélioration durable et cliniquement significative de la fonction visuelle, associée à une sécurité remarquable », a commenté Bernard Gilly, Co-fondateur et Directeur Général de GenSight Biologics. « L’ensemble des preuves que nous avons maintenant accumulées est une excellente nouvelle pour les patients, dans l’attente urgente d’un traitement pour cette maladie provoquant une cécité brutale. Nous continuons à travailler avec diligence, en étroite collaboration avec les autorités compétentes, pour conduire le processus d’examen réglementaire et rendre LUMEVOQ disponible pour tous les patients. »

RESTORE est l’une des plus importantes études de suivi à long terme pour le traitement d’une maladie rare, avec 62 sujets acceptant d’être inclus et suivis. Tous les sujets atteints de NOHL causée par un gène mitochondrial ND4 muté ont été traités par une injection intravitréenne unique de LUMEVOQ^® dans un œil et par une injection simulée (sham) dans l’autre.

Table 1. Amélioration de l’acuité visuelle (BCVA) par rapport au Nadir* dans l’étude de suivi à long terme de LUMEVOQ^® (RESTORE)

Note : L’échantillon RESTORE est composé des participants aux études RESCUE et REVERSE qui ont accepté d’être suivis dans le cadre de l’étude de suivi à long terme. Les valeurs de l’année 4 étaient les mesures exprimées en LogMAR les plus proches de 1461 jours après le traitement enregistrées à 1461 +/- 273 jours après le traitement. Les valeurs manquantes ont été imputées à l’aide de la méthode de la dernière observation reportée (LOCF). *Nadir = acuité visuelle la plus basse enregistrée entre la baseline et l’année 4. ** Les mesures d’acuité visuelle ont été enregistrées en LogMAR. Le changement depuis le nadir en LogMAR a été converti en  « équivalent lettres ETDRS » en multipliant le LogMAR par -50 (réf. J.T. Holladay, J Refrac Surgery, 1997 ;13, 388-391).

Les analyses des répondeurs à 4 ans indiquent qu’une proportion importante des patients suivis ont présenté une amélioration de l’acuité visuelle. 71,0% des sujets RESTORE ont ainsi obtenu une récupération cliniquement pertinente (Clinically Relevant Recovery ou CRR)⁴ par rapport au nadir quatre ans après le traitement, et 80,7% d’entre eux avaient une vision « on chart » (acuité visuelle ≤ 1,6 LogMAR, correspondant à la faculté de lire a minima 5 lettres ETDRS à 1m de distance) dans un ou les deux yeux.

Mis en perspective avec l’évolution naturelle de la vision généralement observée chez les patients non traités⁵, ces résultats représentent une différence significative par rapport à l’histoire naturelle de la NOHL.

Figure 1. Evolution de l’acuité visuelle chez les patients traités avec LUMEVOQ^® (RESCUE/REVERSE/RESTORE) comparé aux patients non traités

Note : Les courbes obtenues selon la méthode Locally Estimated Scatterplot Smoothing (LOESS) montrent l’évolution, de 12 à 52 mois après le début de la perte de vision, de l’acuité visuelle (BCVA) moyenne de tous les yeux (LUMEVOQ^® et Sham) issus des études REVERSE / RESCUE / RESTORE, et de tous yeux d’une cohorte comparable de patients non traités par LUMEVOQ^®. Les zones colorées représentent l’intervalle de confiance à 95% pour la BCVA moyenne. Les valeurs >52 mois ont été fixées à 52 mois. La courbe commence 12 mois après le début de la maladie lorsque 92,7% des yeux des études RESCUE et REVERSE ont reçu un traitement, soit avec LUMEVOQ^®, soit avec une injection Sham. La cohorte non traitée était composée de 208 patients ND4-LHON qui ont été suivis dans le registre REALITY et issus de deux études d’histoire naturelle prospectives et huit rétrospectives.⁶

Les résultats de sécurité 4 ans après l’injection sont cohérents avec les informations précédemment rapportées, qui concluaient que LUMEVOQ^® est bien toléré : aucun événement indésirable grave n’a été enregistré parmi les yeux traités par LUMEVOQ^®, et aucune sortie de l’étude n’est survenue en raison d’événements oculaires. Il n’y a pas eu d’événements indésirables graves systémiques ou de sorties liés au traitement ou à la procédure de l’étude.

L’examen de la demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) européenne de LUMEVOQ^® est en cours, la décision du CHMP étant attendue au T4 2022.

Références et notes:

1. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and safety of intravitreal gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy treated within 6 months of disease onset. Ophthalmology (2021) 128:649–60. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.12.012.
2. Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Carelli V, et al. Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy. Sci Transl Med. (2020) 12:eaaz7423. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz7423.
3. Biousse, V, Newman, N, Yu-Wai-Man P, et al. Long-Term Follow-Up After Unilateral Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy: The RESTORE Study, J Neuroophthalmol. (2021) 41: 309-315. doi: 10.1097/WNO.0000000000001367.
4. Une récuperation cliniquement pertinente (Clinically Relevant Recovery ou CRR) correspond à une amélioration d’au moins 0,2 LogMAR (pour les yeux “on chart”) ou à un passage de « off chart » à « on chart » (pour les yeux « off chart »).
5. Newman NJ, Carelli V, Taiel M, Yu-Wai-Man P. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy subjects with the m.11778G>A (MTND4) mitochondrial DNA mutation. J Neuroophthalmol. (2020) 40:547–57. doi: 10.1097/WNO.0000000000001045.
6. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al.,. Intravitreal Gene Therapy vs. Natural History in Patients With Leber Hereditary Optic Neuropathy Carrying the m.11778G>A ND4 Mutation: Systematic Review and Indirect Comparison. Neurol. (2021) 12:662838. doi: 10.3389/fneur.2021.662838.